Mở đầu phim, America Chavez (Xochilt Gomez) bị một con quái vật từ vũ trụ truy đuổi trên đường phố New York. Sinh vật có nhiều xúc tu giống bạch tuộc với một con mắt khổng lồ được gọi là Gargantos. Trong truyện tranh Marvel, Gargantos là một quái vật biển; còn tạo hình của sinh vật trên màn ảnh có nhiều nét tương đồng với Shuma-Gorath, kẻ thù ngang sức ngang tài của Strange. Tuy nhiên, Marvel Studios không thể đưa Shuma-Gorath vào phim vì vấn đề bản quyền. Kết quả, khán giả được thấy một phiên bản pha trộn giữa tạo hình của Shuma-Gorath với cái tên Gargantos ra đời.
Trong truyện tranh, America Chavez đã công khai là người đồng tính. Ở Multiverse of Madness, dù bản dạng giới của nhân vật không được đề cập trực tiếp, nhưng đã được nhắc đến một cách gián tiếp. Trong một số cảnh phim, khán giả có thể thấy miếng trang trí hình cờ của cộng đồng LGBTQ+ được cài trên ngực áo khoác của nhân vật. Đây là phiên bản hiện đại được Daniel Quasar thiết kế.
Trong cảnh phim Chavez và Strange (Benedict Cumberbatch) bị ngã vào cánh cổng nối liền đa vũ trụ, khán giả được thấy hai chú cháu dịch chuyển qua nhiều chiều không gian độc đáo, nơi con người bị phủ trong sơn màu, được thể hiện dưới nét vẽ hoạt hình, bị tách thành các khối lập phương… Trong số này có một phiên bản thế giới đen trắng được cho là gợi nhớ bộ truyện Noir của Marvel Comics và bối cảnh tiền sử có thể ngầm gọi tên vùng đất Savage Land. Khi hai chú cháu đi qua thế giới với không gian vũ trụ mênh mông, ở hậu cảnh xuất hiện chớp nhoáng một bóng hình được cho là nhân vật Living Tribunal.
Dù đưa khán giả chu du qua nhiều vũ trụ, diễn biến chính của phim đều xảy ra ở hai phiên bản Trái Đất được đánh số 838 và 616. Earth-616 là vũ trụ chính của dòng thời gian trong MCU, nơi toàn bộ các sự kiện khán giả từng thấy trên màn ảnh. Trong khi đó, Earth-838 là nơi mà hội kín Illuminati đang nắm quyền kiểm soát. Đây cũng là nơi tồn tại Quỹ Baxter, một manh mối mở đường cho sự xuất hiện của Fantastic Four (trong truyện tranh, tổng hành dinh của nhóm được đặt tại tòa nhà Baxter).
Tại Earth-838, Strange và Chavez đã có cuộc cãi vã nho nhỏ với một ông lão bán pizza viên. Nhân vật do Bruce Campbell thủ vai. Campbell và đạo diễn Sam Raimi là bạn từ nhỏ. Lớn lên, cả hai trở thành cộng sự trong khi tiếp tục duy trì tình bạn thắm thiết. Bruce Campbell thủ vai nam chính trong bộ phim kinh dị Evil Dead - tác phẩm làm nên tên tuổi Sam Raimi. Ông cũng thường xuyên góp mặt trong các dự án điện ảnh khác của người bạn thân thiết.
Yếu tố kinh dị được đưa vào Doctor Strange in the Multiverse of Madness đã khiến bộ phim trở nên khác biệt với những tác phẩm thuộc vũ trụ siêu anh hùng từng ra mắt trước đó. Khán giả có thể nhận ra nhiều chiêu trò hù dọa quen thuộc trong các phim kinh dị kinh điển như The Exorcist, Evil Dead hay The Grudge… được vận dụng xuyên suốt tác phẩm. Phiên bản Wanda xuất hiện trong nửa cuối trailer, với khuôn mặt chết chóc dính “máu” cũng gợi nhớ hình ảnh nữ chính của bộ phim Carrie chuyển thể từ tiểu thuyết của Stephen King.
Trong lúc thất thế, Strange và cộng sự đã bị đẩy đến một vũ trụ hoang tàn đang chết dần. Trên các con phố vắng lạnh bóng người, khán giả có thể quan sát thấy một chiếc xe hơi đang trôi lơ lửng. Đó là chiếc Oldsmobile Delta 88 sản xuất năm 1973. Mẫu xe này đã xuất hiện trong nhiều tác phẩm trước đây của đạo diễn Sam Raimi. Chiếc xe xuất hiện lần đầu tiên trong Evil Dead, do nam chính Ash (Campbell) điều khiển và từng được bác Ben lái trong Spider-Man.
Khi cố gắng trở về vũ trụ của mình và cứu Chavez, Strange đã đối mặt với một biến thể đen tối của chính mình. Để chứng minh cả hai là cùng một người, anh đã phải kể lại một bi kịch trong quá khứ - cái chết trẻ của người em gái mình yêu quý. Strange kể lại việc em gái Donna đã chết đuối khi chơi trên hồ băng, và mình không thể làm gì để cứu cô. Trong truyện tranh, câu chuyện có một chút khác biệt - Donna mắc bạo bệnh năm lên 9 nhưng đã được Strange cứu sống. Tuy nhiên, ở tuổi thiếu niên, cô đã chết đuối vì bị chuột rút khi đang bơi.
Ở các cảnh phim xoay quanh cuộc sống yên vui đầm ấm của Wanda và các con, khán giả thường xuyên thấy màn hình TV chiếu các đoạn phim hoạt hình đen trắng do Disney sản xuất. Một trong số này là Oswald the Lucky Rabbit - một nhân vật hoạt hình do Disney sáng tạo nhưng đã mất quyền sở hữu hồi thập niên 1920 và thành công mua lại hồi 2005. Trong một cảnh phim khác, cặp sinh đôi đang xem bộ phim Snow White and the Seven Dwarves.